ASAPprime® 技术原理

ASAP技术源于Arrhenius 降解动力学,但又进行了三处重要改进,从而大幅提高了产品稳定预测的速度和精度,能够让稳定性预测广泛适用于药物制剂、原料药、中间体中。


等转换(isoconversion)原理

Arrhenius仅仅适用于在相同温度下,速率恒定的体系。但实际的药物制剂所处的微环境复杂,降解速率往往随着时间有明显的变化,因而传统Arrhenius动力学仅仅适用于不到50%的场景。

ASAP技术对降解速率K进行了新的定义:在不同条件降解动力学曲线相似的大框架下,等转换是在各个条件下达到限度值所花费的时间,或者说是降解进行到某个相同程度(限度值)所花费的时间。新的速率K,是在相似的降解动力学曲线族内,达到标准限度的速率,而非简单的反应速率。

采用等转换原理的ASAP模型,能够更好的处理非线性降解动力学问题,从而让稳定性预测适用于绝大部分制剂、原料药、中间体(示例:使用等转换原理大幅提高对非线性降解动力学的预测精度)。


湿度修正的动力学模型

传统加速稳定性测试不反映降解动力学对湿度的影响;但大多数药物不光对温度敏感, 湿度对其也有很大的影响,这也是影响传统加速稳定性预测准确性的重要因素。ASAP 技术将湿度的因素引入并修正降解动力学模型:

由上述公式可知,想要进行稳定性预测,需要得到lnA、Ea、B这三个动力学参数即可。 典型的ASAP加速试验条件如下图所示。同时,ASAP运用蒙特卡罗仿真的方法,预测 具有明确统计学意义的稳定性数据。

为在短时间内准确获得K值,即足够的降解水平,ASAP试验设计采用比长期稳定性试验高许多的温度及湿度条件,在设计试验时要特别注意样品在所用的条件下不能发生相变,相变会严重改变样品的动力学性质。因此,获得样品相变的边界条件至关重要。


量化包材、制剂水活度对产品稳定性的影响

实际包材内的相对湿度,随着存储时间的推进,会逐渐的变化:由于包材内外相对湿度差ΔRH的驱动,水蒸气会不断透过包材,进入到包材内,并与制剂达成新的动态平衡。这一过程取决于包材水蒸气穿透速率(MVTR)、制剂等温吸附特性、制剂起始水活度、存储的外部条件。ASAP内建全面的包材MVTR、辅料的等温吸附特性数据库以及完善的算法,能够精确计算不同包材内、不同制剂水活度、不同制剂等温吸附特性对包材内RH随时间变化的影响,从而准确预测不同相关因素对最终产品货架期的影响。

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